Новые методики диагностики и лечения рассеянного склероза

Cвыше 2 млн. людей по всему миру страдают от рассеянного склероза (РС). Заболевания остаётся неизученным, однако аутоиммунная реакция к белкам миелина человека считается лидирующей в патогенезе. Аутореактивные клетки поражают миелиновую оболочку нейронов головного и спинного мозга, что приводит к нарушению проведения электрического сигнала между ними. Основной чертой данного заболевания является появление множественных очагов воспаления в белом веществе мозга. Причины заболевания остаются неизвестными, однако существует множество гипотез, включая вирусная, бактериальная, генетическая и влияние неблагоприятных внешних факторов.

На рисунке 1 представлен риск заболевания РС в мире. Риск заболевания увеличивается по мере удаления от экватора. Количество больных РС в Северной Америке и Европе 291 and 232 на 100,000 соответственно. В то же время количество переболевших в Южной Америке и Африке не превышает 58 pслучаев на 100,000 населения. Исследования указывают на повышение количество заболевших у людей проживающих севернее 420 параллели.

Источник: https://www.mdpi.com/1999-4915/12/6/643

Новости в области изучения патогенеза РС

Изучена роль эндогенного ретровируса в патогенезе РС в популяции России и Великобритании

Российско-британскими учеными проведено исследование, которое показало статистически значимые различия в уровнях экспрессии эндогенных ретровирусов в крови пациентов с РС между популяциями Великобритании и России. Были исследованы пациенты из (уровень риска РС 108/100000) и пациенты из Республики Татарстан, Российской Федерации (с уровнем риска РС 21-31/100 000). У российских пациентов уровень экспрессии эндогенных ретровирусов, как у здоровых людей, так и у людей с РС был значительно выше по сравнению с британской популяцией.

Рисунок2. Экспрессия HERV-W в лейкоцитах больных РС в России и Великобритании. Экспрессия эндогенных ретровирусов определялась методом ПЦР в реальном времени. Выявлена значительная разница в относительной экспрессии HERV-W в лейкоцитах больных РС в Росси и Великобритании (P <0,0001 Kruskal Wallis). Также, были выявлены значительные различия (P <0,05) в экспрессии эндогенных ретровирусов среди больных РС из Великобритании и России.

Источник:  https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2019.01645/full

Роль микрофлоры в патогенезе РС

В проведённом исследовании учёные из Японии обнаружили 9 видов бактерий, количество которых было значительно снижено у пациентов с РРРС по сравнению со здоровыми людьми. При этом 8 видов микробов принадлежали к классу Clostridia. Также с помощью метагеномного и метаболомного анализов ученые подтвердили уменьшение количества Eubacterium rectale, и как следствие снижение синтеза бутирата и пропионата в кишечнике. Полученные данные объясняют улучшение состояния пациентов при длительном приеме пропионата. Ученые не исключают, что такие изменения могли произойти вследствие изменения пищевых привычек в сторону западного типа питания.


Также было обнаружено увеличение количества микробных генов, участвующих в восстановлении ДНК у пациентов с ВПРС, по сравнению с РРРС, что может быть вызвано чрезмерным окислительным стрессом. Данное состояние может быть связано с повышенной продукцией пероксида водорода Streptococcus parasanguinis, количество которых было заметно выше у пациентов с ВПРС высокой степени тяжести. Также ученые не исключают влияние продуктов углеводного обмена бактерий на окислительные процессы как в мозге, так и в кишечнике.

© http://propionix.ru/mikrobiom-pri-rasseyannom-skleroze
На рисунке 3 представлено взаимодействие между ЦНС и функции кишечника. ЦНС стимулирует подвижность кишечника через систему его иннервации и формируя местные иммунные реакции посредством привлечения большого количества иммунных клеток в ткань кишечника.

Источник: Daiki Takewaki et.al., Alterations of the gut ecological and functional microenvironment in different stages of multiple sclerosis, PNAS 2020 117 (36) 22402-22412. https://doi.org/10.1073/pnas.2011703117

Найден ген, ответственный за развитие РС

РС приводит к неизлечимой прогрессирующей инвалидности у молодых людей. Прогрессирование заболевания связано с неспособностью микроглии удалять остатки погибших нейронов в головном мозгу. Ученые Каролинского института Швеции пришли к выводу, что нарушение работы гена Atg7, отвечающего за регуляцию аутофагии, может приводить к прогрессированию заболевания. В экспериментах in vivo было обнаружено, что применение трегалозы, получаемой из грибов и растений, может индуцировать аутофагию и приводить к ремиссии заболевания. Ученые предполагают, что активация данного процесса у пациентов может иметь терапевтический потенциал.

На рисунке 4 показан механизм влияния Atg7 на патогенез РС. В отсутствии Atg7 белка, аутофагия усиливается, что способствует развитию воспаления и появлению аутореактивных иммунных клеток.
https://www.mechanobio.info/what-is-the-plasma-membrane/what-is-membrane-trafficking/what-is-autophagy/
Новостной портал: https://iz.ru/1075130/2020-10-18/uchenye-nashli-uskoriaiushchii-razvitie-rasseiannogo-skleroza-faktor
Источник: Rasmus Berglund et.al., Microglial autophagy–associated phagocytosis is essential for recovery from neuroinflammation, Science Immunology, 2020: Vol. 5, Issue 52, eabb5077 DOI: 10.1126/sciimmunol.abb5077

Ученые КФУ изучили роль цитокинов в патогенезе РС и разработали модель, позволяющую диагностировать заболевание на ранних стадиях

Учёные из КФУ с помощью мультиплексного анализа исследовали содержание 45 сигнальных иммунных молекул в сыворотке и спинномозговой жидкости пациентов с РС. Было обнаружено 10 цитокинов, которые могут указывать на пациентов с РС и без него. При выборе пяти любых отклоняющихся от нормы цитокинов, точность диагностики составляет от 90% до 99%. При этом, самая высокая точность диагностики (99%) была продемонстрирована при анализе CCL27, IL-4 и IFN-γ. Кроме того, точность выявления РС составляла 70-78% в сыворотке и 60-69% в спинномозговой жидкости пациентов.

На рисунке 5 показан анализ взаимодействия цитокинов: а) в сыворотке, b) в спинномозговой жидкости пациентов с РС. Зелёная линия – активация, синяя – взаимосвязь, черный – взаимодействие, более толстая линия – более сильное взаимодействие.
Источник: Martynova, E. et.al., Serum and Cerebrospinal Fluid Cytokine Biomarkers for Diagnosis of Multiple Sclerosis, Mediators of inflammation, 2020, 10 pages.  https://doi.org/10.1155/2020/2727042

Новости в области разработки лечения рассеянного склероза

Клеточный подход к терапии РС

В медицинском центре Иерусалима ученые исследовали клиническую эффективность трансплантации мезенхимальных стволовых клеток у пациентов с активным и прогрессирующим РС. Важно отметить, что серьезных проблем в безопасности такого вида лечения не было обнаружено. Трансплантация МСК позволила уменьшить частоту рецидивов, уровень поражения детектируемый МРТ, а также у пациентов улучшилась координация движений и когнитивные способности. Введение МСК интратекально оказало более эффективный эффект, по сравнению с внутривенным введением. При этом клетки для лечения берут у самого пациента из костного мозга, что позволяет избежать проблемы гистосовместимости. На данный момент технологии предстоит пройти III этап клинических испытаний.

На рисунке 6 показан пример выделения мезенхимальных стволовых клеток из жировой ткани человека и возможности использования этих клеток для лечения заболеваний. https://kids.frontiersin.org/article/10.3389/frym.2017.00009
Источник:  Panayiota Petrou et.al., Beneficial effects of autologous mesenchymal stem cell transplantation in active progressive multiple sclerosis, Volume 143, Issue 12, 2020, Pages 3574–3588, https://doi.org/10.1093/brain/awaa333

Новый метод лечения рассеянного склероза

В Техасском университете Вашингтона ученые обнаружили особенность белка рилина влиять на выраженность симптомов РС. Основным звеном патогенеза заболевания является повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера для иммунных клеток, участвующих в воспалении. В исследованиях in vivo учеными было обнаружено повышенное содержание данного белка в сыворотке крови пациентов с РС, что способствовало повышению проницаемости эндотелия сосудов для лейкоцитов. Было обнаружено, что удаление рилина из плазмы крови мышей защищало от нейровоспаления и значительно устраняло неврологические последствия за счёт препятствия накоплению иммунных клеток в центральной нервной системе. Исследователи надеются, что снижение уровня рилина в плазме может использоваться как новый подход в лечении РС.

На рисунке 7 представлена мышь с экспериментальной моделью РС без лечения антителами к рилину (сверху), и мышь, получавшая инъекции антител (снизу).
Новостной портал: https://nauka.tass.ru/nauka/9212161
Источник:  Laurent Calvier et.al., Reelin depletion protects against autoimmune encephalomyelitis by decreasing vascular adhesion of leukocytes, Science Translational Medicine 2020: Vol. 12, Issue 556, https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aay7675  

Вирус Эпштейн-Барра как потенциальная мишень в лечении РС

Проведено множество исследований, подтверждающих значимую роль вируса Эпштейн-Барра в патогенезе РС. Компания Atara Biotherapeutics представила новые данные о безопасности и эффективности в первой фазе исследования препарата ATA188. Данная терапия основана на создании специфических Т-лимфоцитов, нацеленных на клетки, имеющие на своей поверхности белковые молекулы вируса Эпштейн-Барра. Полученные Т-лимфоциты могут нацеливаться на инфицированные вирусом В-клетки и плазматические клетки в центральной нервной системе, которые потенциально могут вызывать аутоиммунную реакцию. Как заявил Якоб Дюпон, 50% пациентов достигают долгосрочного устойчивого улучшения до 15 месяцев, особенно при прогрессирующих формах РС. На данный момент компания отправила в Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) материал с данными первой фазы и дизайн рандомизированных клинических испытаний для ускоренной разработки препарата.
https://www.ucsfhealth.org/medical-tests/003513

На рисунке 8 представлена 3D модель Эпштейн-Барр вируса
Первоисточник (статья):  https://www.charcot-ms.org/conferences/28th-annual-meeting

Холестерин препятствует восстановлению миелина при РС

При РС в очагах воспаления накапливаются богатые холестерином остатки разрушенного миелина, которые должны удаляться с помощью микроглии. После очистки очага, олигодендроциты повышают уровень холестерина, что способствует синтезу новых мембран миелина. Согласно данным опубликованным в Nature neuroscience, синтез стеролов в фагоцитирующих клетках мозга является определяющим фактором в восстановлении нейронов. Вместо синтеза холестерина, микроглия синтезировала десмостерин, который создает благоприятную среду для дифференцовки олигодендроцитов. Также взаимодействуя со специфическими рецепторами, десмостерин способствует элиминации липидов и холестерина из микроглии, что также способствует ремиелинизации олигодендроцитами. Согласно данным исследования, было выдвинуто предположение, что фармакологическая стимуляция синтеза десмостерина может ускорить восстановление демиелинизированных поражений в очагах РС.

Первоисточник (статья):  Berghoff, S.A., Spieth, L., Sun, T. et al. Microglia facilitate repair of demyelinated lesions via post-squalene sterol synthesis. Nat Neurosci 24, 47–60 (2021). https://doi.org/10.1038/s41593-020-00757-6

Дайджест составили:
Лежнева В.Р. Научно-клинический центр прецизионной и регенеративной медицины ИФМиБ КФУ, м.н.с. OpenLab "Генные и клеточные технологии"
Мартынова Е.В. Научно-клинический центр прецизионной и регенеративной медицины ИФМиБ КФУ, в.н.с. OpenLab "Генные и клеточные технологии"
Хайбуллина С.Ф. Научно-клинический центр прецизионной и регенеративной медицины ИФМиБ КФУ, г.н.с. OpenLab "Генные и клеточные технологии"